专家点评Nature | 邵振华/王晓辉/刘剑峰/杨胜勇联合揭示致幻剂诱导血清素受体5-HT2AR的非经典信号通路-智慧文博士

点评 | 陆林（国家精神疾病医学中心）、高天明（南方医科大学）、胡海岚（浙江大学）

以抑郁症和焦虑症为代表的精神障碍已在全球范围构成日益加重的公共卫生负担。其中，职场人群面临更高的患病风险，进而对社会生产力与创新能力造成负面影响。当前临床一线用药仍以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）为主，但疗效与可及性仍受三大瓶颈制约：应答率不足（约30%）、起效缓慢（最长可达12周）以及长期副作用负担较高（约38%）。临床对新型抗抑郁药的需求仍旧紧迫。然而，自2017年以来美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准6种抑郁症新药，远低于肿瘤领域（不足其6%），凸显该领域亟需机制驱动的新型干预策略。

在此背景下，以裸盖菇素为代表的致幻剂（精神活性物质）引起了学界广泛关注。2017年，致幻剂被FDA认定为重度抑郁症突破性疗法，至今已推动全球200余项临床试验的展开。尽管其快速、持久的治疗潜力令人期待，但致幻效应带来的主观问题，使临床的随机双盲评估受限，存在较大安全隐患。由此，解析该类物质的致幻机制是推进致幻剂疗法走向更广泛临床应用的关键科学问题。

5-羟色胺2A受体（5-HT_2AR）作为神经突触中的典型G蛋白偶联受体（GPCR），被认为是裸盖菇素等精神活性物质的核心靶点。传统观点将5-HT_2AR的信号通路主要归结为Gq与β-arrestin通路，以往研究认为“Gq信号的过度激活与致幻效应有关、β-arrestin信号与抗抑郁有关”。然而，部分非致幻化合物仍可过度激活Gq信号，这些看似“矛盾”的研究结论提示 5-HT_2AR可能存在尚未充分揭示的信号通路。

2026年1月28日，来自四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室/天府锦城实验室邵振华、中国科学院长春应用化学研究所王晓辉、华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰以及四川大学华西医院杨胜勇团队联合在Nature上发表了文章Psychedelics elicit their effects by 5-HT_2Areceptor-mediated Gi signaling，并开发出新一代快速、长效、安全的抗抑郁先导化合物。

首先，研究团队为了探索不同类型的致幻剂与靶点5-HT_2AR的药理学机制，利用细胞信号检测、原代神经元细胞信号检测、组学分析与动物行为学等多层级手段，系统比较了三类经典致幻剂（苯乙胺、色胺和麦角碱）及其非致幻分子（nHAs）的药理特征。研究发现，除已知的Gq与β-arrestin通路外，致幻剂能够显著激活5-HT_2AR介导的非经典Gi信号通路，且与nHAs在该通路上呈现明确差异。进一步的体内实验表明，非经典 Gi信号在致幻相关行为表型中起关键作用；相对地，Gq通路更主要关联抗抑郁、抗焦虑等治疗性效应，从而为“疗效—致幻分离”的机制提供了重要基础。

在机制认识基础上，研究团队以致幻剂DOI为母体开展理性设计，获得Gq偏向性的新型先导化合物 DOI-NBOMe。该化合物具备良好血脑屏障透过性，在动物模型中表现出快速、持久的抗抑郁与抗焦虑样效应，同时未见致幻相关行为学表型。该研究实现了从药理机制阐释到新型分子设计的系统性探索，为开发更高效、更安全的新一代精神疾病干预药物提供了重要理论依据与技术路径。

图1.致幻剂介导5-HT_2AR非经典Gi信号通路的确认与先导化合物发现流程。

审稿人对5-HT_2AR-Gi非经典信号功能的研究给予了高度肯定：一位审稿人称“The study is timely, characterizing the coupling to Gi rather than Gq is an extremely interesting question”（该项研究非常及时，相比于Gq通路研究，Gi通路的机制研究是一个极具吸引力的科学问题）。另外一位审稿人称：“This is a tour de force multifaceted study that uses a combination of elegant approaches as it seeks to provide a molecular framework for the action of at least a subset of psychedelics acting on 5-HT_2AR”（这是一项杰出的多维度研究，作者综合运用了多种精巧而有力的方法，为部分致幻剂通过5-HT_2AR发挥作用提供了一个系统的分子框架）。

据悉，四川大学华西医院研究员徐政，中国科学院长春应用化学研究所助理教授王洪双，四川大学生物治疗全国重点实验室博士生于靖靖、邓悦、田孝文、杨苓艺，博士后张丽婷，四川大学华西医院倪荣军、夏凡，华中科技大学副研究员许婵娟为文章的共同第一作者；邵振华研究员、颜微研究员、王晓辉研究员、刘剑峰教授和杨胜勇教授为共同通讯作者。此外，四川大学华西医院唐向东教授、田肖和教授、柯博文教授，四川大学华西第二医院张伶俐教授、曾力楠教授为此项研究提供了重要帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7

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陆林（国家精神疾病医学中心）

近年来，精神疾病发病率逐年攀升，全球约有10亿人受到焦虑、失眠等精神障碍的困扰。据北京大学第六医院牵头开展的全国流行病学调查，我国成年人精神障碍患病率约17%。党的二十大报告明确提出“重视心理健康和精神卫生”，公众对精神健康的认知亦发生显著转变，逐渐认识到抑郁、焦虑等属于可诊断、可治疗的疾病。

但由于传统治疗手段的瓶颈，精神疾病的临床治疗缺口日益凸显。以抑郁症为例，尽管现有多种抗抑郁药（如SSRI、SNRI等），但其普遍存在起效缓慢、副作用明显、应答率有限、需长期规律服药及患者依从性差等问题，使得整体疗效仍不理想。近年来，以裸盖菇素为代表的致幻剂类物质在重度抑郁障碍、难治性抑郁症及相关焦虑共病中展现出快速且持久的症状改善能力，显示出突破性治疗潜力。国际麻醉品管制局也于2025年发文，肯定了致幻剂的医疗价值。然而，该类物质的研究尚不成熟，其致幻效应带来的安全风险与监管难题尚未解决，制约了临床用药。

因此，开发兼具抗抑郁疗效且无幻觉作用的新型药物，并推动其应用，是精神疾病研究领域的重要方向。国家也一直鼓励科学家们通过临床前研究探索致幻剂的治疗潜力，但其后续临床转化必须建立在疗效与安全性得到充分确证的基础之上。针对这一问题，华西医院邵振华联合王晓辉研究团队对经典致幻剂介导的幻觉作用机制给出了独特明晰的见解。该研究通过系统性比较三种不同的经典致幻剂及其非致幻衍生物的药理学性质，证实了偏向五羟色胺2A受体下游Gi信号转导途径是介导幻觉作用的关键机制。这将为安全、高效的致幻剂改型药物设计提供切实可行的新路径。鉴于致幻剂在诸多精神疾病中的巨大应用潜力，这项研究或将推动我国率先实现相关药物治疗的多点开花，对精神疾病的精准治疗发展具有重要意义。

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高天明（南方医科大学）

抑郁症并非由单一的“化学失衡”所致，而是一种涉及神经元、胶质细胞及神经环路的多层次稳态失调。在这一科学认知不断深化的背景下，中国的精神卫生工作也进入了新的战略阶段。2025年全国卫生健康工作会议强调，要坚持从“以治病为中心”向“以人民健康为中心”转变，并正式确定2025年至2027年为“儿科和精神卫生服务年”，明确提出要加快健全心理健康和精神卫生服务体系。当前，主流抗抑郁药物普遍存在起效缓慢（常需数周）、有效率有限（约三分之一患者治疗无效）以及副作用显著等问题，这些瓶颈促使我们从全新维度探索能够快速起效并持久重塑大脑病理状态的干预策略。

致幻剂是一类能诱发幻觉的精神活性物质的总称。尽管经典致幻剂在传统医学中已有上千年应用历史，但其现代药理学价值直至20世纪50年代末LSD被合成后才得到系统性认识。1943年霍夫曼意外吸入LSD，不仅定义了此类化合物，也推动致幻剂从宗教与原始部落的使用背景逐渐走向现代科学研究的广阔舞台。致幻剂在难治性抑郁症治疗中展现出“快速起效”与“持久改善”并存的独特潜力，其核心机制与促进“神经可塑性”及“神经环路功能重塑”密切相关。经典致幻剂通过激活5-羟色胺2A受体，触发下游脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路，迅速增加前额叶皮层等关键脑区的树突棘密度，从而为神经网络重组提供结构基础；同时，它们能强化与感知及行为调控相关的皮层下通路，实现对大脑功能的“精准重置”。

传统上认为，致幻作用与5-HT_2A受体的持续过度激活密切相关。然而，最新研究逐渐揭示了致幻剂治疗潜力与其致幻副作用在机制上的“可分离性”。例如，2024年J. Muir等人在Science报道，致幻剂的致幻特征与其抗焦虑作用通过不同神经回路介导，进一步证实其治疗效应与致幻作用具备机制解耦的潜力。

在这一研究背景下，四川大学华西医院，中国科学院长春应用化学研究所和华中科技大学的多团队协同攻关，系统阐述了致幻剂引发幻觉的精细分子机制，突破了长期以来基于致幻剂结构设计抗精神疾病药物的关键难题。然而，5-HT_2A受体下游的不同信号通路（如Gq，β-arrestin2通路）均在介导致幻剂的抗抑郁效应，未来需要在细胞及神经环路等多个层面，对这些通路的作用机制展开更深入的研究。致幻剂研究，尤其是对其致幻机制的解析，并非仅仅旨在规避副作用风险，更重要的是从根本上深化我们对“意识状态改变如何促进大脑重塑”这一科学问题的理解。这将为精神疾病治疗范式带来从“被动维持”转向“主动重塑”的革命性思路。

中国在该领域的探索已体现出兼具前沿性与规范性的特色。国内研究团队关于氯胺酮快速抗抑郁的临床研究成果已被纳入最新的国家防治指南；同时国家对于各类具有滥用风险的新精神活性物质（包括部分致幻剂）始终保持着严格、精准的列管。这体现了在服务人民健康的国家战略指引下，中国科研既勇于探索治疗新路径，也审慎坚守安全底线的前进方向。最终，这种结合了国家战略支持、临床指南规范与前沿科学突破的协同努力，将为攻克抑郁症等重大脑疾病提供前所未有的工具与深刻启示。

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胡海岚（浙江大学）

经典的致幻剂，包括麦角碱类（如麦角酸二乙酰胺，LSD）、色胺类（如赛洛西宾）以及苯乙胺类（如2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺，DOI），能够显著改变知觉与情绪状态并诱发幻觉。近年系列临床试验表明，这类物质对重度抑郁、难治性抑郁及焦虑相关疾病具有显著疗效。然而，其引发的知觉扭曲与现实感丧失等副作用，导致治疗必须在严格医疗监控下进行，严重限制了临床普及。因此，厘清其抗抑郁与致幻作用背后的分离机制，并以此为基础设计避免致幻信号通路的药物，是推动该类疗法走向广泛应用的关键。阐明该机制，将成为连接分子作用、脑功能改变与社会精神疾病治疗的重要桥梁。

在这项出色的合作研究中，邵振华、颜微、王晓辉、刘剑峰及杨胜勇教授团队系统揭示：经典致幻剂（如裸盖菇素与DOI）可同时激活5-羟色胺2A受体（5-HT_2AR）的Gi与Gq信号通路。动物实验进一步发现：抑制Gi通路能显著减少与致幻相关的小鼠摇头行为，而不影响其抗抑郁效果；而抑制Gq通路则显著降低在强迫游泳实验中的抗抑郁效果。这提示这些药物的致幻作用特异地依赖于Gi通路，而抗抑郁作用则特异地依赖于Gq通路。基于此，团队对DOI进行理性设计，改造出一种新型衍生物，可选择性激活Gq通路而不启动Gi通路。动物实验表明，该化合物在保留快速抗抑郁与抗焦虑活性的同时，不再产生致幻作用，展现出显著的转化潜力。

这一工作也提出了一系列未来值得探讨的新问题和方向：

1.作用脑区与神经机制：DOI通过Gq通路发挥抗抑郁作用的具体脑区何在？此前研究提示，非经典致幻剂氯胺酮的抗抑郁效应与抑制大脑的“反奖赏中心”--外侧缰核--的过度活跃有关（Nature，2018）。那么，DOI的Gq通路是否作用于相同或不同的脑区或细胞靶点？其神经环路机制有何异同？

2.机制拓展与药物设计：在目前致幻剂相关的临床试验数据中，裸盖菇素的表现尤为亮眼。那么，本研究基于DOI的改造策略是否也适用于其他致幻剂（如裸盖菇素）？值得关注的是，此前中科院汪胜组的研究（Science，2022）曾通过偏向激活5-HT_2AR的β-arrestin通路（而非Gq通路）的化合物实现抗抑郁效果。这是否意味着，除Gq和Gi之外，还可能存在其他信号路径或“脱靶”效应参与调节情绪与知觉？

如何在清晰的机制图谱上，精准设计保留甚至增强治疗效益、同时最大限度降低副作用的新一代化合物，是未来研究的核心挑战。这需要神经科学、药理学、药物化学与临床医学等多学科更深层次的交叉协作。本研究正是此类交叉融合的典范，它为发展更多样、更精准的精神疾病治疗药物奠定了崭新的研究范式。